Обструктивное апноэ сна и инсульт (обзор литературы)

Ключевые слова: инсульт, риск развития, апноэ сна

Инсульт является лидирующей причиной длительной инвалидизации и третьей по частоте причиной смертности во всем мире [1]. Однако реальное влияние этой болезни на общество не может быть выражено только статистикой. Инсульт лишает человека способности двигаться, говорить, слышать, четко думать, общаться, чувствовать, тем самым разрушая целостность личности. Профилактика инсульта предусматривает концентрацию внимания на предотвращении и лечении факторов риска. Модифицируемые факторы риска развития инсульта хорошо известны: это артериальная гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия, фибрилляция предсердий. Однако факты свидетельствуют, что только в половине случаев цереброваскулярная болезнь может быть объяснена известными факторами риска, в связи с чем поиск новых факторов становится крайне актуальным. Маркеры воспаления и оксидативного стресса, инфекция, гомоцистеин и нарушение дыхания во сне являются наиболее важными вновь выявленными факторами риска развития цереброваскулярной болезни [2]. 

Впервые 25 лет назад Partinen & Palomaki в журнале The Lancet опубликовали краткое сообщение о том, что у храпящих жителей Исландии риск развития инсульта в 10 раз выше, чем у нехрапящих [3]. Данное сообщение стало стимулом для проведения большого количества исследований по выявлению связи между инсультом и апноэ во сне, и тем самым сыграло важную роль в истории развития медицины сна. На сегодняшний день высокий риск инсульта у больных с обструктивным апноэ сна (ОАС) является доказанным фактом и одной из главных причин, из-за которой в развитых странах государственные и частные компании по медицинской страховке покрывают расходы на диагностику и лечение ОАС [4]. 

Данная статья предоставляет вниманию читателей результаты эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований, проведенных в различных странах мира, которые позволяют рассматривать ОАС как новый фактор риска развития инсульта и объясняют механизмы взаимосвязи между этими двумя патологиями. 

Эпидемиологические исследования. Ранние эпидемиологические исследования по изуче-нию связи между нарушением дыхания во сне и цереброваскулярной болезнью показали четкую связь между ОАС и развитием инсульта даже после поправки на известные факторы риска, такие как ожирение, артериальная гипертония, возраст, пол, диабет, физическая активность, уровень холестерина, аритмии [3,5-7]. Однако эти исследования были подвергнуты критике по двум причинам: во-первых, в качестве критерия наличия ОАС был использован храп, который, хотя и является радикальным признаком ОАС, но не доказывает его наличие или отсутствие. Вторая причина критики касается дизайна указанных исследований, которые имели характер одномоментных или случай-контроль. Подобный дизайн позволяет достаточно точно описать силу связи между исследуемыми явлениями, но не отражает причинно-следственные отношения между ними. Наилучшим образом характер причинно-следственных отношений между двумя явлениями выявляют проспективные исследования. Проспективные когортные исследования с наблюдением 4388 мужчин в течение 3 лет [8] и 71779 женщин в течение 8 лет [9] показали увеличение относительного риска развития ишемической болезни сердца и инсульта в 2.08 и 1.33 раза соответственно среди храпящих мужчин и женщин в сравнении с нехрапящими. Однако и эти исследования были подвергнуты критике, т.к. в качестве критерия ОАС был использован храп. С целью ответа на вопрос о связи между ОАС и кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологией в 1994 году в США было иницировано проспективное когортное мультицентровое исследование The Sleep Heart Health Study (SHHS), в которое было вовлечено 6 424 человека. Диагноз ОАС ставился при помощи полной ночной полисомнографии - золотого стандарта в диагностике ОАС. Результаты одномоментного анализа показали, что у лиц с индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ, количество апноэ/гипопноэ в течение 1 часа сна) > 11 отношение шансов для развития инсульта составляет 1.58 в сравнении с группой с ИАГ=0-1.3 после поправки на пол, возраст, этническую принадлежность, курение, наличие диабета и уровень холестерина [10]. Лонгитудинальный анализ данных SHHS, опубликованный on-line в апреле 2010 года, обобщил результаты наблюдения за 2462 мужчинами и 2960 женщинами в течение 8.7 лет [11]. Наличие ИАГ>19 по результатам полисомнографии увеличивало риск развития инсульта в 2.86 раза у мужчин и 1.65 у женщин. При этом наличие ОАС повышало риск развития инсульта, соразмеримое у мужчин со старением на 10 лет, у женщин – с наличием диабета. Результаты данного исследования однозначно показали строгую связь между ишемическим инсультом и ОАС в общей популяции населения. 

Другое исследование с практически безупречным диазайном – Wisconsin Sleep Cohort Study провело одномоментный анализ 1475 и лонгитудинальный анализ 1189 наблюдений в течение 4 лет [12]. Результаты одномоментного анализа показали, что наличие ОАС (ИАГ>20) повышает риск развития инсульта в 4.33 раза. Обработка данных методом логистической регрессии позволила исключить влияние известных содействующих факторов, таких как возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), прием алкоголя, курение, наличие диабета и гипертонии. После поправки на вышеуказанные факторы риск развития инсульта у лиц с ОАС составил 3.83 на момент исследования и 3.08 в течение 4 лет наблюдений. Результаты показали строгую связь между ОАС средней и тяжелой степени и инсультом независимо от содействующих факторов. Это также было первым проспективным исследованием, показавшим что нарушение дыхания во сне предшествует инсульту и может способствовать развитию инсульта. Результаты другого обзервационного когортного исследования с наблюдением 1022 лиц в течение 3.4 лет показали, что наличие ОАС повышает риск развития инсульта и смерти по разным причинам в 2.24 раза независимо от содействующих факторов [13]. Интересное обзервационное исследование провели Marin et al. [14]. С целью выяснения кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у больных с ОАС авторы в течение 10 лет наблюдали 264 здоровых мужчин, 377 мужчин с простым храпом, 403 – с нелеченным ОАС легкой и средней тяжести, 235 – с тяжелой степенью ОАС, не получающих лечение, и 372 больных с ОАС, получающих CPAP терапию. В течение 10 лет в наблюдаемых группах регистрировались случаи развития фатальных и нефатальных карди-оваскулярных эпизодов. Нефатальные эпизоды включали нефатальные инфаркт миокарда и инсульт, фатальные – смерть от инфаркта миокарда и инсульта. Результаты мультивариантного анализа с учетом потенциальных содействующих факторов показали, что нелеченное ОАС тяжелой степени в 2.87 раза повышает риск развития фатальных и в 3.17 раза – нефатальных кардиоваскулярных эпизодов (рис. 1).

Рис. 1. Фатальные и нефатальные сердечно -сосудистые эпизоды у мужчин в течение 10 лет наблюдений [14].

Sahlin et al. [15] в течение 10 лет наблюдали 151 больных, перенесших инсульт. У больных с наличием ОАС относительный риск смерти в течение 10 лет в 1.76 раза превышал риск среди контрольной группы без ОАС независимо от возраста, пола, ИМТ, курения, гипертонии, диабета, фибрилляции предсердий, ментального статуса и уровня дневной активности. При этом наличие центрального апноэ не оказало влияния на уровень смертности в сравнении с контрольной группой. Авторы сделали заключение: больные с инсультом и ОАС имеют высокий риск ранней смертности. Центральное апноэ не имеет отношения к ранней смертности среди исследуемых больных.

Наряду с исследованиями, свидетельствующими о высокой частоте инсульта у больных с ОАС, есть данные о том, что у 69-77% больных, перенесших инсульт, наблюдаются нарушения дыхания во сне [16,17]. Как известно, повторяющаяся обструкция верхних дыхательных путей при ОАС развивается вследствие уменьшения тонуса фарингеальных мышц во время сна. Фарингеальные мышцы могут быть поражены и при инсульте. Неврологическая дисфагия описана у 30-40% с односторонним инсультом полушарий [18]. Нарушение сознания, положение тела на спине также могут затруднить проходимость дыхательных путей. В результате инсульт может осложнять течение уже имеющегося ОАС или вызвать его развитие. Turkington et al. [19] исследовали частоту и предикторы развития обструкции верхних дыхательных путей в первые 24 часа после инсульта. Результаты показали, что у 79, 62 и 45% исследуемых наблюдаются обструктивные апноэ – 5, 10 и 15 эпизодов в час соответственно. Наилучшими предикторами развития ОАС в первые часы после инсульта оказались типичные факторы риска развития ОАС – ожирение и большой объем шеи. Особенности инсульта – тяжесть и клинический тип, не оказа-ли влияния на развитие ОАС после инсульта. 

Центральным вопросом в связи между ОАС и инсультом является вопрос о том, что наступает первым – ОАС или инсульт. Обе патологии имеют общие факторы риска – мужской пол, возраст, ожирение, курение, прием алкоголя. Ситуация осложняется тем, что нелеченное ОАС вызывает широкий спектр осложнений, которые в свою очередь являются мощными факторами риска развития инсульта. Это артериальная гипертония [20], диабет 2-го типа [21], фибрилляция предсердий [22], поражение каротид [23]. Basetti & Aldrrich [24] утверждают, что ОАС предшествует инсульту, аргументируя тем, что частота и тяжесть апноэ во сне одинаковы у больных с инсультом и с транзиторными ишемическими атаками (ТИА). Para et al. [25] выявили, что частота обструктивных апноэ через 3 месяца после инсульта не уменьшается в сравнении с частотой непосредственно после инсульта, в то время как наблюдается уменьшение частоты центральных апноэ. Эти данные позволяют предположить, что острый инсульт предрасполагает к развитию центрального апноэ, а обструктивное апноэ уже имеется на момент развития инсульта. Johnson & Johnson [26] нашли ответы на многие вопросы в результате мета-анализа 29 исследований, проведенных в 12 странах мира. В мета-анализ были вовлечены 2 343 больных, перенесших ишемический или геморрагический инсульт и ТИА. Результаты показали, что нарушения дыхания во сне (НДС) наблюдаются у 72% больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или ТИА. НДС имели преимущественно обструктивный характер, и только 7% от всех нарушений дыхания во сне составило центральное апноэ. НДС у мужчин наблюдались чаще, чем у женщин (65% vs 48%, p<0.001), у больных с повторным инсультом чаще, чем у больных с первичным инсультом (74% vs 57% p<0.013). Максимальная частота НДС  (82%) была зарегистрирована в группе больных с неизвестной этиологией инсульта, минимальная  (48%) – при кардиоэмболической этиологии инсульта. Мета-анализ не обнаружил значимого влияния типа инсульта и времени исследования после перенесенного инсульта на частоту НДС. Мета-анализ подтвердил имеющееся предположение о предшествовании ОАС инсульту, обнаружив тот факт, что инсульт ствола мозга и полушарий сопровождается одинаковой частотой ОАС. Другой интересный вывод, полученный в результате мета-анализа, заключался в следующем: больные с инсультом неизвестной этиологии имеют высокую частоту нарушений дыхания во сне. Это позволяет предположить, что у определенного числа больных неизвестной причиной инсульта может быть ОАС. 

Комментируя результаты проведенного Johnson & Johnson мета-анализа, Walson [27] делает следующие выводы:

1. Если бы инсульт вызывал ОАС, то тип инсульта, его локализация и интервал времени после перенесенного инсульта оказали бы влияние на частоту и тяжесть ОАС. Однако этого не наблюдалось в результатах анализируемых исследований, следовательно, логично предположить, что ОАС вызывает инсульт, но не наоборот.
2. Высокая частота ОАС у больных с инсультом неясной этиологии свидетельствует, что ОАС может вызвать развитие инсульта независимо от известных традиционных факторов риска . 
3. Высокая частота ОАС у больных с инсультом вызывает необходимость в исследовании перенесших инсульт больных на предмет наличия ОАС.
4. Высокая частота ОАС у больных, перенесших повторный инсульт, свидетельствует о том, что диагностика и лечение ОАС могут сыграть важную роль в качестве вторичной профилактики инсульта. 

Имея в виду вышеизложенное, возникает вопрос: является ли ОАС независимым фактором риска развития инсульта. Для окончательного ответа на этот вопрос необходимо рассмотреть результаты исследований по влиянию лечения ОАС на развитие инсульта. Wessendorf et al. [28] показали, что 10 дней CPAP терапии больных, перенесших инсульт и получающих курс реабилитации, улучшает самочувствие и снижает артериальное давление в течение сна. Авторы отметили, что уровень приемлемости CPAP терапии у больных с перенесенным инсультом такой же, как и у больных без инсульта. Неприемлемость CPAP терапии оказалась наиболее высокой среди больных с афазией. Martinez-Garsia et al. [29] с целью выявления влияния CPAP терапии на развитие повторных цереброваскулярных эпизодов после перенесенного ишемического инсульта в течение 2.5 лет наблюдали две группы больных с толерантностью и нетолерантностью к CPAP терапии. Результаты показали, что нетолерантность к CPAP терапии в 5.09 раза повышает риск развития повторных цереброваскулярных эпизодов независимо от других факторов риска и неврологического статуса. Авторы заключили: CPAP терапия является достоверным методом предотвращения развития новых цереброваскулярных эпизодов у больных, перенесших ишемический инсульт. Martinez-Garsia et al. [30] в проспективном обзервационном исследовании в течение 5 лет наблюдали 166 больных с ишемическим инсультом и ОАС. Результаты показали повышение относительного риска смертности у нетолерантных к CPAP терапии больных в 2.69 раза в сравнении с больными без ОАС, и в 1.58 раза - в сравнении с больными с ОАС и толерантными к CPAP терапии. Результаты позволили авторам заключить, что длительная CPAP терапия больных с ишемическим инсультом и ОАС уменьшает риск смертности. Результаты одного из последних исследований опубликованы on-line в сентябре 2010 года в European Respiratory Journal [31]. В рандомизированном контролируемом исследовании в течение 2 лет наблюдались 235 больных с впервые перенесенным ишемическим инсультом. На 3-6-й день от начала инсульта была начата CPAP терапия. Результаты показали, что раннее начало CPAP терапии ускоряет неврологическое восстановление и уменьшает смертность от повторных сосудистых эпизодов.

Наряду с исследованиями, свидетельствующими об эффективности CPAP терапии у больных с инсультом, ряд авторов описывают отсутствие какого-либо эффекта и низкую толерантность больных с инсультом к CPAP терапии [32]. В настоящее время с целью выявления связи между ОАС и инсультом в процессе находятся 13 клинических исследований [33]. Пять из них посвящены лечению, среди которых одно – первичной профилактике инсульта у больных с ОАС. Для окончательного утверждения о том, что ОАС является независимым фактором риска развития инсульта необходимы результаты этих исследований. Тем не менее, основываясь на уже имеющихся фактах, American Heart Association/American Stroke Association в последнем руководстве от октября 2010 года рассмaтривает ОАС как потенциально модифицируемый фактор риска развития инсульта [34]. 

Механизмы, посредством которых ОАС ведет к развитию инсульта.

Чтобы понять механизмы, посредством которых ОАС ведет к развитию инсульта, необходимо представить, что происходит с человеком во время сна. Многочисленные повторяющиеся остановки дыхания вследствие полной (апноэ) или частичной (гипопноэ) обструкции верхних дыхательных путей и прекращение легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях ведут к хронической перемежающей гипоксии, гиперкапнии, генерации патологически высокого отрицательного внутригрудного давления, микропробуждениям и нарушению архитек-туры сна. Ответ организма на повторяющиеся апноэ/гипопноэ представляет собой интегральную сумму на указанные патофизиологические последствия, которые приводят к развитию широкого спектра осложнений. Многочисленные популяционные, клинические и экспериментальные исследования на модели животных и человека показали, что ОАС вызывает хроническое повышение симпатической активности и артериальную гипертонию [35,36], оксидативный стресс и хроническое воспаление [37], эндотелиальную дисфункцию и ранний атеросклероз [38,39], повышение свертываемости и агрегационной способности тромбоцитов [40], аритмии, в том числе и фибрилляцию предсердий [22], нарушение толерантности к глюкозе и диабет 2-го типа [41], метаболический синдром [42]. Перечисленные осложнения нелеченного ОАС являются известными факторами риска развития инсульта. Однако, помимо опосредованного повышения риска, повторяющиеся эпизоды апноэ непосредственно влияют на церебральную гемодинамику, церебральную ауторегуляцию, внутричерепное давление и сатурацию мозговой ткани. У больных с ОАС наблюдается повышение давления цереброспинальной жидкости [43] и внутричерепного давления (ВЧД) [44]. Патологическое повышение ВЧД наблюдается не только во время сна, но и днем, при этом имеется строгая положительная корреляция между длительностью апноэ и ВЧД: чем длиннее апноэ, тем выше ВЧД. Повышение ВЧД обусловлено следующими факторами: 1) попытки вдоха при закрытых верхних дыхательных путях генерируют патологи-чески высокое отрицательное внутригрудное давление, что приводит к повышению центрального венозного давления и церебрального сосудистого объема; 2) повышение системного артериального давления приводит к повышению церебрального перфузионного давления; 3) гипоксия и гиперкапния вызывают церебральную вазодилатацию и повышение внутричерепного объема крови [45]. Повышение ВЧД может нарушать церебральный кровоток и предрасположить к церебральной ишемии.

Исследование скорости мозгового кровотока (СМК) в средней церебральной артерии у больных с ОАС во время сна и бодрствования посредством транскраниальной допплер - сонографии (ТДС) показало, что СМК у больных с ОАС в сравнении с контрольной группой уменьшена во время всех фаз сна и во время бодрствования [46]. После снятия влияния СО2 на СМК это уменьшение сохраняется. Экспериментальная модель с индукцией перемежающей гипоксии у здоровых лица показала, что хроническая перемежающая гипоксия в течение 4 дней у здоровых лиц вызывает притупление ответа на гипоксию и постоянное подвергание хронической перемежающей гипоксии уменьшает церебральную вазодилатацию на гипоксию [47]. Подобное уменьшение вазодилатационного ответа на гипоксию может быть обусловлено тем, что хроническая перемежающая гипоксия повышает прессорный ответ на гипоксию, повышает церебральное сосудистое сопротивление, уменьшает продукцию и биодоступность оксида азота (NO), вызывая эндотелиальную дисфункцию [47]. 

Церебральная ауторегуляция является четким механизмом, который призван обеспечить относительно постоянный поток крови во время флюктуации перфузионного давления. Точные механизмы церебральной ауторегуляции не совсем ясны. Предполагается, что эндотелий играет важную роль в этом процессе, устанавливая тонус церебральных сосудов путем высвобождения NO. Этот сосудистый тонус является основой для процессов, вызывающих дилатацию или констрикцию. Есть убедительные доказательства того, что сосудистый оксидативный стресс, развивающийся у больных с ОАС вследствие повторяющихся эпизодов гипоксии/реоксигенации, вызывает глубокое нарушение церебральной ауторегуляции [48,49]. Во время обструктивного апноэ наблюдается прогрессивное увеличение артериального давления, систолическое может достигнуть 250 mm Hg и более с резким его снижением ниже базового после завершения апноэ [50]. Подобно этому происходит подъем и снижение скорости кровотока в церебральной артерии до и после апноэ с флюктуацией более 60% в сравнении с базовой величиной. Повторяющиеся подъемы и падения АД и флюктуации скорости мозгового кровотока вызывают повреждение сосудов и риск ишемии. Эти последствия обструктивного апноэ возможно являются ключевым механизмом, ответственным за развитие оксидативного стресса и нарушение адаптативной способности мозговых сосудов к метаболическим потребностям мозга и объясняют высокий риск развития инсульта во сне и после пробуждения [51]. 

В ряде исследований методом ТДС во время сна в процессе обструктивных апноэ оценивались артериальное давление и мозговой кровоток. Эти описательные исследования показали параллельные вариации среднего АД и СМК во время и сразу после апноэ [52,53]. Была выдвинута гипотеза о том, что изменения СМК являются следствием нарушения церебральной ауторегуляции. В ранних исследованиях основной причиной, нарушающей церебральную ауторегуляцию, считалась гиперкапния – характерный признак ОАС. Urbano et al. [54] тестировали гипотезу о нарушении цереброваскулярного ответа на гипоперфузию и гиперкапнию при ОАС, считая это нарушение одним из механизмов развития инсульта у данной популяции больных. С этой целью лица с ОАС и здоровые контрольные субъекты подверглись ортостати-ческой гипотонии и гиперкапнии с ингаляцией 5% СО2. Цереброваскулярная ауторегуляция исследовалась путем определения СМК в церебральной артерии методом ТДС. У больных с ОАС в сравнении с контрольной группой наблюдалось значимое замедление восстановления АД и СМК при ортостатической гипотонии, что указывает на замедление компенсаторного ответа на церебральную гипоперфузию, чего не наблюдалось при гиперкапнической пробе. Nasr et al. [55] методом ТДС исследовали динамическую церебральную ауторегуляцию у больных с ОАС и здоровых контрольных субъектов днем во время бодрствования в состоянии нормокапнии. Динамическая церебральная ауторегуляция оценивалась с помощью ауторегуляторного индекса Мх, который предствляет собой корреляционный коэффициент между средними величинами АД и СМК. Авторы обнаружили нарушение церебральной ауторегуляции, выраженность которой коррелирует с тяжестью ОАС. Таким образом, результаты исследований последних лет свидетельствуют о нарушение церебральной ауторегуляции независимо от уровня СО2. Вероятно, что при ОАС происходит нарушение цереброваскулярной хеморегуляции (цереброваскулярная реакция на гипоксию и гиперкапнию) и механорегуляции (отношения артериальное давление–церебральный кровоток). Подобные нарушения церебральной ауторегуляции могут способствовать повышению риска инсульта у больных с ОАС. 

В ряде исследований у больных с ОАС оценивалась церебральная гемодинамика и сатурация мозговой ткани методом спектроскопии в ближней инфракрасной области. Данный метод позволяет осуществлять продолжительный неинвазивный мониторинг церебральной оксигенации [56]. Valipour et al. [57] провели одновременно полисомнографию и определение сатурации мозговой ткани у больных с ОАС. Результаты показали уменьшение индекса оксигенации мозговой ткани (TOI) в течение каждого зарегистрированного апноэ и гипопноэ (рис. 2). При этом падениe TOI во время обструктивных апноэ значимым образом зависелo от величины периферической сатурации, длительности обструктивного апноэ и REM-сна.

Рис. 2. Отрывок записи полисомнографии, показывающий повторяющиеся эпизоды обструктивного апноэ, падение сатурации (SaO2) и снижение церебральной оксигенации (TOI), развивающиеся в связи  с обструктивными апноэ [57]

Netzer et al. [58] показали, что обструктивные апноэ и гипопноэ в сравнении с центральным апноэ ведут к значительно более выраженному уменьшению мозгового кровотока, при этом чем длиннее обструктивное апноэ, тем выше вероятность уменьшения кровотока. Связь между обструкцией дыхательных путей и уменьшением перфузии в средней мозговой артерии обусловлена отрицательным внутригрудным давлением, генерируемым респираторными усилиями против закрытых дыхательных путей. Продолжительное время обструкции ведет к развитию высокой сердечной преднагрузки, низкого сердечного выброса, активации рецепторов каротидного тела и вазодилатации вследствие гиперкапнии и гипоксемии. Все эти механизмы вносят свой вклад в уменьшение мозгового кровотока [45]. Pizza et al. [59] исследовали церебральную гемодинамику у больных с ОАС методом спектроскопии в ближней инфракрасной области. Согласно результатам, обструктивные апноэ во сне, происходящие с частотой более 30 в час, глубоко нарушают цереброваскулярную гемодинамику и истощают цереброваскулярный резерв. Результаты также показали, что продолжительные остановки дыхания представляют собой большую опасность, вследствие чего авторы призывают особое внимание обратить на больных с длительными апноэ, у которых риск развития инсульта особенно высок.

Помимо вышеуказанных механизмов, нарушающих мозговой кровоток и ведущих к гипо-перфузии, некоторые гуморальные механизмы также способствуют развитию ишемического и тромбоэмболического инсульта у больных с ОАС. Обструктивные апноэ сопровождаются повышением фибриногена, уровень которого положительно коррелирует с количеством апноэ в час и отрицательно – с величиной сатурации кислорода во время сна [60]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о повышение агрегационной способности тромбоцитов у больных с ОАС, чему способствуют высокий уровень катехоламинов, гипоксия и гиперкапния [40]. Утром сразу после пробуждения наблюдается пик уровня катехоламинов и одновременный подъем агрегационной способности тромбоцитов, что коррелирует с пиком цереброваскулярных и кардиоваскулярных катастроф [51]. Minoguchi et al. [61] у больных с ОАС исследовали уровень sCD40L и sP-selectin, которые являются маркерами активации тромбоцитов и кардиоваскулярно-го/цереброваскулярного риска. Результаты показали, что уровень указанных маркеров достоверно высок у больных с умеренной и тяжелой формами ОАС в сравнении с легкой формой ОАС и контрольной группой здоровых лиц. Субъекты исследования были подвергнуты также магнитно-резонансной томографии с целью выявления субклинической цереброваскуляр-ной болезни –немого инфаркта мозга (НИМ). Оказалось, что больные с ОАС и НИМ имели более высокий уровень sCD40L и sP-selectin, чем больные с ОАС без НИМ. Наблюдалась также значимая корреляция между частотой апноэ, длительностью ночной гипоксии и уровнем указанных маркеров. CPAP терапия в течение 3 месяцев привела к уменьшению уровня исследуемых маркеров. Авторы сделали заключение, что повышенный уровень агрегации тромбоцитов в сочетании с высокой частотой НИМ ставит больных с ОАС под большой риск цереброваскулярной смертности и CPAP терапия может уменьшить этот риск.

Некоторые другие гуморальные механизмы также могут способствовать развитию церебровас-кулярной болезни при ОАС, включая гомоцистеин, эндотелин-1, молекулы адгезии, L-селектин [46]. И по крайней мере последним известным на сегодня механизмом, повышающим риск инсульта, является шунт справо-налево через открытое овальное отверстие. Высокое давление в правом предсердии повышает время шунтирования через овальное отверстие и тем самым повышает риск парадоксальной эмболизации [62]. 

Таким образом, результаты многочисленных эпидемиологических, клинических и экспери-ментальных исследований свидетельствуют о том, что ОАС является фактором риска развития инсульта. Чрезвычайно важен тот факт, что ОАС является модифицируемым фактором риска и подвержен эффективному лечению, в связи с чем идентификация и лечение ОАС может стать новой стратегией в уменьшении бремени инсульта на человека и общество.

Литература

1. Lloyd-Jones D. et al. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics-2010 Update: A report From the American Heart Association. Circulation, 2010;121:948-54.
2. Diaz J., Sempere AP. Cerebral ischemia: new risk factors. Cerebrovasc. Dis., 2004; 17 Suppl 1:43-50. 
3. Partinen M., Palomaki H. Snoring and cerebral infarction. Lancet, 1985;2:1325-1326.
4. Netzer NC. Impaired nocturnal cerebral hemodynamics during long obstructive apneas: the key to understanding stroke in OSAS patients? Sleep, vol.33,  2010, p.2.
5. Neau J.P. Vascular disorders and obstructive sleep apnea syndrome. Rev. Neurol. (Paris), 2001;157:S34-7.
6. Smirne S. et al. Habitual snoring as a risk factor for acute vascular disease. Eur. Respir. J., 1993;6:1357-61.
7. Spriggs D. et al. Snoring increases the risk of stroke and adversely affects prognosis. Q.J. Med., 1992;83:555-62. 
8. Koskenvuo M. et al. Snoring as a risk factor for ischemic heart disease and stroke in men. BMJ, 1987;294:16-9.
9. Hu F.B. et al. Snoring and the risk of cardiovascular disease in women. J. Am. Coll. Cardiol., 2000;35:308-13.
10. Shahar E. et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease. Cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 163, p. 19-25, 2001.
11. Redline S. et al. Obstructive sleep apnea hypopnea and incident stroke: the Sleep Heart Health Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, doi:10.1164/rccm.200911-174OC.
12. Artz M. Et al. Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., vol. 172. p. 1447-1451, 2005.
13. Yaggi K. et al. Obstructive sleep apnea as a risk for stroke and death. N. Engl. J. Med., 2005;353:2034-41.
14. Marin M. et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet, 2005;365:1046-53.
15. Sahlin C. et al. Obstructive sleep apnea is a risk factor for the death in patients with stroke. A 10-years follow-up. Arch. Intern. Med., 2008;168(3):297-301.
16. Basseti C. et al. Sleep apnea in patients with transient ischemic attack and stroke: a prospective study of 59 patients. Neurology, 1996; 47:1167-1173.
17. Kaneko Y. et al. Relationship of sleep apnea to functional capacity and length of hospitalization following stroke. Sleep, 2003;26:293-297. 
18. Gordon C. et al. Dysphagia in acute stroke. BMJ, 1987;295:411-414.
19. Turkington P.M. et al. Prevalence and predictors of upper airway obstruction in the first 24 hours after acute stroke. Stroke, 2002;33:2037-2042.
20. Peppard P.E. et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 1378-84. 
21. Punjabi N.M. et al. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am. J. Epidemiol., 2004;160:521-30.
22. Mehra R. et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing. The Sleep Heart Health Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol.173 p. 910-916, 2006.
23. Minoguchi K et al. Increased carotid inthima-media thickeness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005;172:625-30.
24. Basetti C., Aldrich M.S. Sleep apnea in acute cerebovascular diseases: final report on 128 patients. Sleep, 1999;22:217-223.
25. Parra O. et al. Time course of sleep-related breathing disorders in first-ever stroke or transient ischemic attack. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000;161:375-380.
26. Johnson K., Johnson D. Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients: a meta-analysis. J. Clin. Sleep. Med., 2010;6(2):131-137.
27. Walson NF. Stroke and sleep specialist: an opportunity to intervene? J. Clin. Sleep. Med., 2010;6:131-137.
28. Wessendorf T.E et al. Treatment of obstructive sleep apnoea with nasal continuous positive airway pressure in stroke. Eur. Respir. J., 2001;18:623-629.
29. Martinez-Garsia M.A et al. Continuous positive airway pressure treatment in sleep apnea prevents new vascular events after ischemic stroke. Chest, 2005;128:2123-2129.
30. Martinez-Garsia M.A. et al. Continuous positive airway pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea. A 5-year follow-up study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 180, pp.36041, 2009.
31. Parra O. Early treatment of obstructive apnoea and stroke outcome: a randomized controlled trial. Eur. Respir. J., erj00344-2010, published ahead of print 2010.
32. Hsu C.Y. et al. Sleep-disordered breathing after stroke: a randomized controlled trail of continuous positive airway pressure. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2006;77:1143-1149.
33. http://www.clinicaltrails.gov/ct2/results?term=stroke+and+sleep+apnea.
34. Furie KL et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack. A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. Published on-line. Oct 21, 2010. DOI: 10.1161/STR.0b013e3181f7d043.
35. Somers V.K.et al. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J. Clin. Invest., 1995;96:1897-1904.
36. Xie A.et al. Exposure to hypoxia produces long-lasting sympathetic activation in humans. J. Appl. Physiol., 2001;91:1555-1562.
37. Selmi C. et al. Inflammation and oxidative stress in obstructive sleep apnea syndrome. Exp. Biol. Med., 232:1409-1413, 2007.
38. Mary SM. et al. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004;169:348-353.
39. Deager LF. Et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 172 pp. 613-618, 2005.
40. Bokinsky G. et al. Spontaneous platelet activation and aggregation during obstructive sleep apnea and its response to therapy with nasal continuous positive airway pressure: a preliminary investigation. Chest, 1995;108:625-30.
41. Shaw J.E. et al. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. A report from the International Diabetes Federation task force on epidemiology and prevention. Diabetes Research and Clinical Practice, 81(2008) 2-12.
42. Vzgontas A.N. et al. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med. Rev., 2005, Jun;9(3):211-24.
43. Sugita Y. et al. Marked episodic elevation of cerebral spinal fluid pressure during nocturnal sleep in patients with sleep apnea hypersomnia syndrome. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1985; 60:214-9.
44. Jennum P., Borgesen S.E. Intracranial pressure and obstructive sleep apnea. Chest, 1989; 95:279-83.
45. Yaggi H., Mohsenin V. Sleep-disordered breathing and stroke. Clin. Chest Med., 24 (2003), 223-237.
46. Fischer A.Q. et al. Intracranial hemodinamics in sleep apnea. Chest, 1992;102:1402-06.
47. Foster G.E. Cardiovascular and cerebrovascular responses to acute hypoxia following exposure to intermittent hypoxia in healthy humans. J. Physiol. 587.13 (2009) p. 3287-3299. 
48. Foster G.E. et al. Intermittent hypoxia and vascular function: implications for obstructive sleep apnoea. Exp. Physiol., 92:51-56,2007.
49. Faraci F.M. Oxidative stress: the curse that underlies cerebral vascular dysfunction? Stroke, 2005; 36: 186-188.
50. Balfors E.M. et al. Impairment of cerebral perfusion during obstructive sleep apneas. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 150:1587-1591, 1994.
51. Manfredi R. Et al. Circadian variation in stroke onset: identical temporal pattern in ischemic and hemorrhagic events. Chronobiol Int 22: 417-453, 2005.
52. Klingelhofer J. et al. Assessment of intracranial hemodinamics in sleep apnea syndrome. Stroke, 1992;23:1427-1433.
53. Hajak G. et al. Sleep apnoea syndrome and cerebral hemodinamics. Chest 1996; 110:670-679.
54. Urbano F. et al. Impaired cerebral autoregulation in obstructive sleep apnea. J. Appl. Physiol. 105: 1852-1857, 2008.
55. Nasr N. et al. Cerebral autoregulation in patients with obstructive sleep apnea syndrome during wa-kefulness. Eur. J. Neurology., 2009, 16:386-391. 
56. Elwell C.E. A practical users guide to near-infrared spectroscopy. Hamamatsu, Japan, Hamamatsu Photonics KK, 1995. 
57. Valipour A. et al. Some factors affecting cerebral tissue saturation during obstructive sleep apnoea. Eur. Respir. J., 2002;20:444-450. 
58. Netzer N. et al. Blood flow of the middle cerebral artery with sleep-disordered breathing. Stroke, 1998;29:87-93. 
59. Pizza F. et al. Nocturnal cerebral hemodynamics in snorers and patients with obstructive sleep apnea: a near-infrared spectroscopy study. Sleep, 2010;33(2):205-210.
60. Wessendorf T. et al. Fibrinogen levels and obstructive sleep apnea in ischemic stroke. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000;162:2039-42.
61. Minoguchi K. et al. Silent brain infarction and platelet activation in obstructive sleep apnea. Am. J. Respir.Crit. Care Med., vol. 175. p.612-617, 2007.
62. Beelke M. et al. Obstructive sleep apnea can be provocative for right-to-left shunting through a patient foramen ovale. Sleep, 2002;25:21-7.

Вопросы, ответы, комментарии